Natriumkanalblocker wirken negativ inotrop, indem sie die Erregbarkeit und die Kontraktionskraft des Herzmuskels verringern. Der Mechanismus, der hierbei eine zentrale Rolle spielt, ist der Einfluss auf den Natrium-Calcium-Austauscher (NCX) in den Herzmuskelzellen. Der Natrium-Calcium-Austauscher ist ein Transportprotein, das Natriumionen (Na⁺) und Calciumionen (Ca²⁺) über die Zellmembran transportiert. Normalerweise funktioniert der NCX so, dass er drei Natriumionen in die Zelle und ein Calciumion aus der Zelle transportiert. Dieser Austausch ist entscheidend für die Regulation der intrazellulären Calciumkonzentration, die wiederum die Kontraktionskraft des Herzmuskels beeinflusst. Wenn Natriumkanalblocker die Natriumkanäle hemmen, führt dies zu einer verringerten Natriumkonzentration innerhalb der Zelle. Da der NCX auf den Natriumgradienten angewiesen ist, um Calcium aus der Zelle zu transportieren, wird dieser Mechanismus gestört. Mit weniger Natrium in der Zelle kann der NCX weniger effektiv arbeiten, was zu einer erhöhten intrazellulären Calciumkonzentration führt. Diese erhöhte Calciumkonzentration kann zunächst zu einer stärkeren Kontraktion führen, jedoch führt die chronische Hemmung der Natriumkanäle und die damit verbundene Dysregulation des NCX zu einer verminderten Fähigkeit des Herzens, Calcium effizient zu entfernen. Dies kann letztlich zu einer verringerten Kontraktionskraft und damit zu einer negativen Inotropie führen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Natriumkanalblocker durch die Beeinflussung des Natrium-Calcium-Austauschers die Calciumhomöostase im Herzmuskel stören, was zu einer negativen inotropen Wirkung führt.