Bei einer peripheren Insulinresistenz reagieren die Zellen in Muskeln, Fettgewebe und Leber nicht mehr adäquat auf Insulin. Auf molekularer Ebene passiert Folgendes: 1. **Insulinrezeptor und Signaltransduktion**: Insulin bindet an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche, was normalerweise eine Signalkaskade auslöst, die zur Aufnahme von Glukose in die Zelle führt. Bei Insulinresistenz ist diese Signalkaskade gestört. 2. **Defekte in der Insulinrezeptor-Substrat (IRS)-Proteine**: Die Phosphorylierung von IRS-Proteinen, die für die Weiterleitung des Insulinsignals notwendig sind, ist beeinträchtigt. Dies kann durch eine erhöhte Serinphosphorylierung und eine verminderte Tyrosinphosphorylierung der IRS-Proteine verursacht werden. 3. **PI3K/Akt-Signalweg**: Der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg, der eine zentrale Rolle bei der Glukoseaufnahme spielt, ist gestört. Dies führt zu einer verminderten Translokation von Glukosetransportern (wie GLUT4) zur Zellmembran, wodurch weniger Glukose in die Zelle aufgenommen wird. 4. **Entzündungsmediatoren**: Chronische Entzündungen können zur Insulinresistenz beitragen. Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-6 können die Insulinsignalkaskade stören, indem sie die Serinphosphorylierung von IRS-Proteinen erhöhen. 5. **Lipidakkumulation**: Eine erhöhte Ansammlung von Lipiden in den Zellen, insbesondere von Diacylglycerolen und Ceramiden, kann die Insulinsignalkaskade negativ beeinflussen. Diese Lipide können die Aktivität von Proteinkinasen wie PKC erhöhen, die die Insulinsignale stören. 6. **Oxidativer Stress**: Erhöhter oxidativer Stress kann ebenfalls die Insulinsignalkaskade beeinträchtigen, indem er die Funktion von IRS-Proteinen und anderen Signalproteinen stört. Diese molekularen Veränderungen führen dazu, dass die Zellen weniger effizient auf Insulin reagieren, was zu einer verminderten Glukoseaufnahme und erhöhten Blutzuckerspiegeln führt.