Die Use-Dependence von Lidocain bezieht sich auf die Tatsache, dass die Wirkung des Medikaments stärker wird, wenn die Natriumkanäle häufiger aktiviert werden. Lidocain bindet an die inaktivierte Form der Natriumkanäle, die während der schnellen Depolarisation von Aktionspotentialen entsteht. Bei häufigen Erregungen sind mehr Kanäle in der inaktivierten Form, was zu einer erhöhten Blockade durch Lidocain führt. Bei Ischämien, die oft mit einer erhöhten Frequenz von Aktionspotentialen und einer veränderten Membranpolarisation einhergehen, ist die Affinität von Lidocain zu den Natriumkanälen höher. Dies geschieht, weil die Ischämie die Erregbarkeit der Zellen verändert und die Natriumkanäle in einem Zustand hält, der die Bindung von Lidocain begünstigt. Dadurch kann Lidocain effektiver wirken, um die Erregbarkeit von geschädigtem Gewebe zu reduzieren und die Entstehung von Arrhythmien zu verhindern.