Thiazid-Diuretika hemmen Na-Cl-Cotransporter (NCC) im distalen Tubulus der Niere. Diese Hemmung führt zu einer verminderten Rückresorption von Natrium und Chlorid, was zu einer erhöhten Ausscheidung dieser Ionen im Urin führt. Um das Ungleichgewicht auszugleichen, wird mehr Natrium aus dem proximalen Tubulus und dem Sammelrohr zurückgehalten, was zu einer verstärkten Kaliumausscheidung führt. Dies geschieht, weil die erhöhte Natriumkonzentration im distalen Tubulus die Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe (Na+/K+-ATPase) anregt, was zu einer vermehrten Kaliumausscheidung führt und somit eine Hypokaliämie verursacht. Die Hyperkalzämie, die oft mit Thiaziden assoziiert wird, entsteht durch die erhöhte Rückresorption von Calcium im distalen Tubulus. Thiazide fördern die Rückresorption von Calcium, indem sie die Aktivität des Na+/Ca2+-Austauschers erhöhen. Dies geschieht, weil die verminderte Natriumkonzentration im Tubulus die Rückresorption von Calcium begünstigt, was zu einer erhöhten Calciumkonzentration im Blut führt. Daher können Thiazide sowohl Hypokaliämie als auch Hyperkalzämie verursachen.