Die Cortisolproduktion wird hauptsächlich durch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) gesteuert. Der Prozess beginnt im Hypothalamus, der das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) freisetzt. CRH stimuliert die Hypophyse zur Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH). ACTH gelangt dann über den Blutkreislauf zu den Nebennieren, wo es die Produktion und Freisetzung von Cortisol anregt. Cortisol selbst wirkt durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus auf den Hypothalamus und die Hypophyse, um die Produktion von CRH und ACTH zu hemmen und somit die Cortisolproduktion zu regulieren.