Amyloid-β (Aβ) Peptide entstehen durch die proteolytische Spaltung des Amyloid Precursor Protein (APP). APP ist ein Transmembranprotein, das in vielen Z, besonders aber in Nervenzellen des Gehirns vorkommt. Die Entstehung von Aβ erfolgt in mehreren Schritten: 1. **Spaltung durch β-Sekretase (BACE1):** Zunächst wird APP durch das Enzym β-Sekretase geschnitten. Dadurch entsteht ein lösliches Fragment (sAPPβ) und ein membranständiges Fragment (C99). 2. **Spaltung durch γ-Sekretase:** Das C99-Fragment wird anschließend durch γ-Sekretase weiter gespalten. Dabei entstehen Peptide unterschiedlicher Länge, darunter das Amyloid-β-Peptid (meist 40 oder 42 Aminosäuren lang, Aβ40 und Aβ42). **Aktivitätsabhängige APP-Endozytose** bedeutet, dass die Aufnahme (Endozytose) von APP in die Zelle durch synaptische Aktivität reguliert wird. Wenn Nervenzellen aktiv sind, wird mehr APP von der Zelloberfläche ins Zellinnere aufgenommen. In den endozytischen Vesikeln findet dann bevorzugt die Spaltung durch β- und γ-Sekretase statt, was die Produktion von Aβ-Peptiden erhöht. Das heißt, die neuronale Aktivität beeinflusst direkt, wie viel Aβ gebildet wird. **Wirkung von Aβ-Oligomeren auf den Hippocampus:** Aβ-Oligomere sind kleine, lösliche Aggregate von Aβ-Peptiden, die als besonders toxisch für Nervenzellen gelten. Im Hippocampus, einer für Lernen und Gedächtnis wichtigen Hirnregion, führen sie zu: - **Störung der synaptischen Funktion:** Aβ-Oligomere beeinträchtigen die Signalübertragung an Synapsen, insbesondere die Langzeitpotenzierung (LTP), die als zelluläre Grundlage für Lernen und Gedächtnis gilt. - **Verlust von Synapsen:** Sie verursachen einen Abbau von Synapsen, was zu kognitiven Defiziten führt. - **Erhöhte neuronale Erregbarkeit:** Aβ-Oligomere können die Erregbarkeit von Nervenzellen verändern und so zu einer Dysregulation neuronaler Netzwerke beitragen. - **Förderung von Entzündungsprozessen:** Sie aktivieren Mikroglia und Astrozyten, was zu einer chronischen Entzündungsreaktion im Gehirn führt. Diese Effekte tragen wesentlich zu den Symptomen und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit bei.